Onglyza 6

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Onglyza Terapia monoterapia y combinación Onglyza está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 en múltiples entornos clínicos [véase Estudios Clínicos (14)]. Limitaciones de uso Onglyza no debe ser utilizado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 o la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos entornos. Onglyza no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo para el desarrollo de pancreatitis durante el uso de Onglyza [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. Onglyza Dosis y Administración Dósis recomendada La dosis recomendada de Onglyza es de 2,5 mg o 5 mg una vez al día tomadas independientemente de las comidas. Onglyza comprimidos no se deben separar o cortar. Dosificación en pacientes con insuficiencia renal: Se recomienda ajustar la dosis en Onglyza en pacientes con insuficiencia (aclaramiento de creatinina [CrCl] 50 ml / min) renal leve. La dosis de Onglyza es de 2,5 mg una vez al día (independientemente de las comidas) para los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, o con enfermedad renal terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis (aclaramiento de creatinina [CrCl] 50 ml / min) [ver Farmacología Clínica (12.3) y Estudios Clínicos (14.3)]. Onglyza debe administrarse después de la hemodiálisis. Onglyza no se ha estudiado en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Debido a que la dosis de Onglyza debe limitarse a 2,5 mg en base a la función renal, se recomienda evaluación de la función renal antes de la iniciación de Onglyza y periódicamente después. La función renal puede estimarse a partir de la creatinina sérica utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o la modificación de la dieta en la enfermedad renal en la fórmula. [Véase Farmacología Clínica (12.3)]. El ajuste de dosis con el uso concomitante de inhibidores de la 5 / CYP3A4 La dosis de Onglyza es de 2,5 mg una vez al día cuando se coadministra con fuertes del citocromo P450 3A4 / 5 (5) CYP3A4 / inhibidores (por ejemplo, ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y). [Ver Interacciones farmacológicas (7.1) y Farmacología Clínica (12.3)]. El uso concomitante con un secretagogo de insulina (por ejemplo sulfonilurea) o con insulina Cuando Onglyza se utiliza en combinación con un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilurea) o con insulina, una dosis más baja de la secretagogo de insulina o insulina puede ser necesaria para reducir al mínimo el riesgo de hipoglucemia. [Ver Advertencias y precauciones (5.2)]. Formas farmacéuticas y concentraciones impresa en el reverso, en tinta azul Contraindicaciones Onglyza está contraindicado en pacientes con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a Onglyza, tales como anafilaxis, angioedema, o enfermedades de la piel exfoliativa. [Ver Advertencias y precauciones (5.3) y Reacciones Adversas (6.2)]. Advertencias y precauciones pancreatitis Ha habido informes posteriores a la comercialización de la pancreatitis aguda en pacientes que tomaban Onglyza. Después de la iniciación de Onglyza, los pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de la pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis, Onglyza con prontitud debe interrumpirse y el manejo apropiado debe ser iniciado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo para el desarrollo de pancreatitis durante el uso de Onglyza. La hipoglucemia con el uso concomitante de sulfonilurea o insulina Cuando se utilizó Onglyza en combinación con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia confirmada se incrementó sobre la de placebo se utiliza en combinación con una sulfonilurea o con insulina. [Ver Reacciones adversas (6.1)]. Por lo tanto, una dosis menor de la secretagogo de insulina o insulina puede ser necesaria para reducir al mínimo el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza en combinación con Onglyza [ver Dosificación y administración (2.4)]. Las reacciones de hipersensibilidad Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con Onglyza. Estas reacciones incluyen anafilaxis, angioedema, y ​​enfermedades de la piel exfoliativa. La aparición de estas reacciones se produjo en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con Onglyza, algunos casos sucedieron después de la primera dosis. Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad grave, interrumpir Onglyza, evaluar otras causas potenciales del acontecimiento y establecer un tratamiento alternativo para la diabetes [véase Reacciones Adversas (6.2)]. Tenga precaución en un paciente con antecedentes de angioedema a otra peptidasa-4 inhibidor de la dipeptidil (DPP-4), ya que se desconoce si estos pacientes estarán predispuestos a angioedema con Onglyza. Grave e incapacitante artralgia Ha habido informes posteriores a la comercialización de artralgia grave e incapacitante en pacientes que toman inhibidores de la DPP-4. El tiempo hasta la aparición de los síntomas después de la iniciación de la terapia con medicamentos varió desde un día hasta años. Los pacientes experimentaron un alivio de los síntomas tras la interrupción de la medicación. Un subconjunto de los pacientes experimentaron una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo fármaco inhibidor de la DPP-4 o una diferente. Considere inhibidores de la DPP-4 como una posible causa para el dolor severo en las articulaciones y suspender la droga en su caso. Resultados macrovasculares No se han realizado estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de la reducción del riesgo macrovascular con Onglyza o cualquier otro fármaco antidiabético. Reacciones adversas Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Las reacciones adversas con la monoterapia y terapia combinada con Add-On En dos estudios de monoterapia controlados con placebo de 24 semanas de duración, los pacientes fueron tratados con Onglyza 2,5 mg al día, Onglyza 5 mg al día, y el placebo. Tres de 24 semanas, también se llevaron a cabo los ensayos de terapia de combinación, add-on controlados con placebo: uno con metformina, uno con una tiazolidinediona (pioglitazona o rosiglitazona), y uno con gliburida. En estos tres ensayos, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento adicional con Onglyza 2,5 mg al día, Onglyza 5 mg al día, o placebo. Un brazo de tratamiento con saxagliptina 10 mg fue incluido en uno de los ensayos de monoterapia y en el ensayo de combinación add-on con metformina. La dosis de 10 mg no es una dosificación aprobado. En un análisis pre-especificado agrupado de los datos de 24 semanas (independientemente del rescate glucémico) de los dos estudios de monoterapia, el add-on a juicio metformina, el add-on para tiazolidindiona ensayo (TZD), y el add-on a juicio gliburida , la incidencia global de eventos adversos en los pacientes tratados con Onglyza 2,5 mg y 5 mg de Onglyza fue similar al placebo (72% y 72,2% frente a 70,6%, respectivamente). La interrupción del tratamiento debido a eventos adversos ocurrió en el 2,2%, 3,3% y 1,8% de los pacientes tratados con Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg y placebo, respectivamente. Los eventos adversos más comunes (notificadas en al menos 2 pacientes tratados con Onglyza 2,5 mg o al menos 2 pacientes tratados con Onglyza 5 mg) asociado con la interrupción prematura de la terapia incluyen linfopenia (0,1% y 0,5% frente al 0%, respectivamente), erupción (0,2% y 0,3% versus 0,3%), creatinina en sangre aumentó (0,3% y 0% frente al 0%), y el aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre (0,1% y 0,2% frente al 0%). Las reacciones adversas en este análisis combinado reportaron (sin tener en cuenta la evaluación del investigador de la causalidad) en el 5% de los pacientes tratados con Onglyza 5 mg, y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo se muestran en la Tabla 1. Tabla 1: Reacciones adversas en ensayos controlados con placebo * reportados en el 5% de los pacientes tratados con Onglyza 5 mg y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo Número (%) de los pacientes En los pacientes tratados con Onglyza 2,5 mg, cefalea (6,5%) fue la única reacción adversa notificada a una tasa del 5% y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo. En este análisis conjunto, las reacciones adversas que se informaron en un 1% más frecuencia en comparación con el placebo fueron: sinusitis (2,9% y 2,6% frente a 1,6%, respectivamente), dolor abdominal (2,4% y 1,7% frente a 0,5%), gastroenteritis (1,9 % y 2,3% versus 0,9%) y vómitos (2,2% y 2,3% versus 1,3%). En el complemento a juicio TZD, la incidencia de edema periférico fue mayor para Onglyza 5 mg versus placebo (8,1% y 4,3%, respectivamente). La incidencia de edema periférico para Onglyza 2,5 mg fue de 3,1%. Ninguna de las reacciones adversas notificadas de edema periférico estudio dio lugar a la interrupción del tratamiento. Las tasas de edema periférico para Onglyza 2,5 mg y Onglyza 5 mg versus placebo fueron de 3,6% y un 2% frente al 3% se administró en monoterapia, 2,1% y 2,1% frente al 2,2% dado como tratamiento añadido a la metformina, y el 2,4% y el 1,2% frente al 2,2% dado como tratamiento complementario a la gliburida. La tasa de incidencia de fracturas fue de 1,0 y el 0,6 por 100 pacientes-año, respectivamente, para Onglyza (análisis combinado de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg) y placebo. La dosis de 10 mg no es una dosificación aprobado. La tasa de incidencia de eventos de fractura en pacientes que recibieron Onglyza no aumentó con el tiempo. La causalidad no ha sido establecida y estudios no clínicos no han demostrado efectos adversos de Onglyza sobre el hueso. Un caso de trombocitopenia, consistente con un diagnóstico de púrpura trombocitopénica idiopática, se observó en el programa clínico. La relación de este evento para Onglyza no se conoce. Reacciones adversas en pacientes con insuficiencia renal Onglyza 2,5 mg se comparó con placebo en un ensayo de 12 semanas en 170 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal o insuficiencia renal en fase terminal moderada o grave (ESRD). La incidencia de eventos adversos, incluyendo acontecimientos adversos graves y abandonos debidos a eventos adversos fue similar entre Onglyza y el placebo. Las reacciones adversas con el uso concomitante con insulina En el complemento a juicio a la insulina [véase Estudios clínicos (14.2)], la incidencia de eventos adversos, incluyendo acontecimientos adversos graves y abandonos debidos a eventos adversos fue similar entre Onglyza y el placebo, a excepción de hipoglucemia confirmada [véase Reacciones Adversas ( 6.1)]. Las reacciones adversas con el uso concomitante con metformina en pacientes no tratados previamente con diabetes tipo 2 La Tabla 2 muestra las reacciones adversas comunicadas ensayo (sin tener en cuenta la evaluación del investigador de la causalidad) en el 5% de los pacientes que participan en un adicional de 24 semanas, controlado con activo de Onglyza se coadministra y metformina en pacientes sin tratamiento previo. Tabla 2: Tratamiento inicial con la combinación de Onglyza y metformina en pacientes sin tratamiento previo: Las reacciones adversas informadas en el 5% de los pacientes tratados con terapia de combinación Onglyza 5 mg más metformina (y más frecuentemente que en los pacientes tratados con metformina sola) Número (%) de los pacientes Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de la hipoglucemia. Una medición de la glucosa concurrentes no era necesario o era normal en algunos pacientes. Por lo tanto, no es posible determinar de manera concluyente que todos estos informes reflejan la verdadera hipoglucemia. En el complemento de estudio gliburida, la incidencia general de hipoglucemia fue mayor para Onglyza 2,5 mg y 5 mg de Onglyza (13,3% y 14,6%) frente a placebo (10,1%). La incidencia de hipoglucemia confirmada en este estudio, que se define como síntomas de hipoglucemia acompañados por un valor de glucosa por punción capilar de 50 mg / dl, fue de 2,4% y 0,8% para Onglyza 2,5 mg y Onglyza 5 mg y 0,7% para el placebo [véase Advertencias y Precauciones (5.2)]. La incidencia de hipoglucemia para Onglyza 2,5 mg y Onglyza 5 mg frente a placebo se administró en monoterapia fue del 4% y del 5,6% frente a 4,1%, respectivamente, 7,8% y 5,8% frente al 5% dado como tratamiento añadido a la metformina, y el 4,1% y un 2,7% frente al 3,8% dado como complemento a la terapia TZD. La incidencia de hipoglucemia fue del 3,4% en pacientes sin tratamiento previo dado Onglyza 5 mg más metformina y 4% en los pacientes tratados con metformina sola. En el ensayo controlado comparando tratamiento adicional con Onglyza 5 mg de glipizida en pacientes no controlados adecuadamente con metformina en monoterapia, la incidencia de hipoglucemia fue del 3% (19 eventos en 13 pacientes) con Onglyza 5 mg frente a 36,3% (750 eventos en 156 pacientes) con glipizida. Confirmada la hipoglucemia sintomática (que acompaña a la glucosa en sangre por punción digital 0,0001). Durante las 12 semanas de tratamiento en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o enfermedad renal terminal, la incidencia general de hipoglucemia fue del 20% entre los pacientes tratados con Onglyza 2,5 mg y 22% entre los pacientes tratados con placebo. Cuatro pacientes tratados con Onglyza-(4,7%) y tres pacientes tratados con placebo (3,5%) informaron de al menos un episodio de hipoglucemia sintomática confirmada (que acompaña a la glucosa por punción capilar 50 mg / dl). En el complemento a juicio a la insulina, la incidencia general de hipoglucemia fue del 18,4% para Onglyza 5 mg y 19,9% para el placebo. Sin embargo, la incidencia de hipoglucemia sintomática confirmada (acompaña punción en el dedo de glucosa en sangre 50 mg / dl) fue mayor con Onglyza 5 mg (5,3%) frente a placebo (3,3%). En el complemento de metformina más sulfonilurea juicio, la incidencia general de hipoglucemia fue del 10,1% para Onglyza 5 mg y 6,3% para el placebo. hipoglucemia confirmada se informó en el 1,6% de los pacientes tratados con Onglyza y en ninguno de los pacientes tratados con placebo [ver Advertencias y Precauciones (5.2)]. eventos relacionados con la hipersensibilidad, tales como urticaria y edema facial en el 5-agrupados de los estudios de análisis hasta la semana 24 fueron reportados en 1,5%, 1,5% y 0,4% de los pacientes que recibieron Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg y placebo, respectivamente . Ninguno de estos eventos en los pacientes que recibieron Onglyza requirieron hospitalización o fueron reportados como peligrosa para la vida por los investigadores. Uno de los pacientes tratados con Onglyza en este análisis combinado suspendió debido a urticaria generalizada y edema facial. En el control, base de datos de ensayo no cegado, clínico para Onglyza hasta la fecha, ha habido 6 (0,12%) notificado casos de tuberculosis entre los 4959 pacientes Onglyza tratados (1,1 por 1000 pacientes-año) en comparación con los informes de la tuberculosis entre los 2.868 comparador los pacientes tratados. Dos de estos seis casos fueron confirmados con pruebas de laboratorio. Los casos restantes se sometieron información limitada o tenían diagnóstico presuntivo de tuberculosis. Ninguno de los seis casos se produjo en los Estados Unidos o en Europa Occidental. Uno de los casos ocurrió en Canadá en un paciente originario de Indonesia, que había visitado recientemente Indonesia. La duración del tratamiento con Onglyza hasta el informe de la tuberculosis varió desde 144 hasta 929 días. los recuentos de linfocitos post-tratamiento fueron consistentemente dentro del rango de referencia para cuatro casos. Un paciente tuvo linfopenia antes de iniciar el tratamiento con Onglyza que se mantuvo estable durante todo el tratamiento Onglyza. El último paciente tenía un recuento de linfocitos aislados debajo de lo normal aproximadamente cuatro meses anteriores al informe de la tuberculosis. No ha habido informes espontáneos de la tuberculosis asociados al uso de Onglyza. La causalidad no ha sido estimado y hay muy pocos casos hasta la fecha para determinar si la tuberculosis se relaciona con el uso de Onglyza. Ha habido un caso de una infección oportunista potencial en la base de datos no ciego, controlado ensayo clínico hasta la fecha en un paciente tratado con Onglyza que desarrolló sospecha de transmisión alimentaria por salmonela fatal sepsis después de aproximadamente 600 días de tratamiento con Onglyza. No ha habido informes espontáneos de infecciones oportunistas asociadas con el uso de Onglyza. Sin clínicamente se han observado cambios significativos en las constantes vitales de los pacientes tratados con Onglyza. Absoluta recuento de linfocitos Hubo una disminución media relacionada con la dosis en el recuento absoluto de linfocitos observado con Onglyza. Desde una línea base media absoluta de linfocitos de aproximadamente 2.200 células / microlitro, descensos medios de aproximadamente 100 y 120 células / microlitro con Onglyza 5 mg y 10 mg, respectivamente, se observaron en relación con placebo a las 24 semanas en un análisis combinado de cinco placebo Los estudios clínicos controlados. Se observaron efectos similares cuando Onglyza 5 mg se administra en combinación inicial con metformina en comparación con metformina sola. No hubo diferencia observada para Onglyza 2,5 mg relación con el placebo. La proporción de pacientes que fueron reportados a tener un recuento de linfocitos de 750 células / microlitro fue de 0,5%, 1,5%, 1,4% y 0,4% en el Onglyza 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, y el grupo placebo, respectivamente. En la mayoría de los pacientes, la recurrencia no se observó con la exposición repetida a Onglyza aunque algunos pacientes tuvieron disminuciones recurrentes la reintroducción del fármaco que llevaron a la suspensión de Onglyza. Las disminuciones en el recuento de linfocitos no se asociaron con reacciones adversas clínicamente relevantes. La dosis de 10 mg no es una dosificación aprobado. La importancia clínica de esta disminución en el recuento de linfocitos relación con el placebo no se conoce. Cuando esté indicado clínicamente, tal como en la configuración de la infección inusual o prolongado, recuento de linfocitos debe ser medido. El efecto de Onglyza en los recuentos de linfocitos en pacientes con anormalidades de linfocitos (por ejemplo, virus de inmunodeficiencia humana) es desconocida. La experiencia posterior a la comercialización reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Onglyza. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Interacción con otros medicamentos Los inhibidores potentes de CYP3A4 / 5 Enzimas El ketoconazol aumentó significativamente la exposición a la saxagliptina. Similares aumentos significativos en las concentraciones plasmáticas de saxagliptina se anticipan con otros inhibidores de la 5 / fuerte CYP3A4 (por ejemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, y telitromicina). La dosis de Onglyza debe limitarse a 2,5 mg cuando se coadministra con un fuerte CYP3A4 / 5 inhibidor [ver Dosificación y administración (2.3) y Farmacología Clínica (12.3)]. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo Categoría B del embarazo No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, Onglyza, al igual que otros medicamentos antidiabéticos, debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. La saxagliptina no fue teratogénico en cualquier dosis ensayada cuando se administra a ratas y conejas preñadas durante los períodos de organogénesis. osificación incompleta de la pelvis, una forma de retraso en el desarrollo, se produjo en ratas a una dosis de 240 mg / kg, o aproximadamente 1503 y 66 veces la exposición humana a la saxagliptina y su metabolito activo, respectivamente, a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 5 mg. La toxicidad materna y el peso fetal reducido se observaron en 7986 y 328 veces la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada para la saxagliptina y su metabolito activo, respectivamente. variaciones esqueléticas menores en conejos se produjeron a dosis tóxicas para la madre de 200 mg / kg, o aproximadamente 1432 y 992 veces la MRHD. La administración concomitante de saxagliptina y metformina, a ratas y conejas preñadas durante el periodo de organogénesis, no era ni embrioletales ni teratogénico en cualquiera de las especies cuando se prueba a dosis que producían exposiciones sistémicas (AUC) de hasta 100 y 10 veces la dosis humana máxima recomendada (saxagliptina 5 mg y metformina 2000 mg), respectivamente, en ratas; y 249 y 1,1 veces la MRHDs en conejos. En ratas, la toxicidad para el desarrollo de menor importancia se limitó a una mayor incidencia de costillas onduladas; toxicidad materna asociada se limitó a peso decrementos de 11% a 17% en el transcurso del estudio, y las reducciones en el consumo de alimentos materna relacionada. En conejos, la coadministración fue bien tolerada en un subconjunto de las madres (12 de 30), con resultado de muerte, moribundity, o el aborto. Sin embargo, entre sobrevivir madres con camadas evaluables, la toxicidad materna se limitó a reducciones marginales en el peso corporal en el transcurso de los días de gestación 21 a 29; y la toxicidad del desarrollo asociadas en estas camadas se limitó a disminuciones del peso corporal fetal de 7%, y una baja incidencia de retraso en la osificación del hioides fetal. La saxagliptina se administra a ratas hembras a partir del día 6 de gestación al día 20 de la lactancia resultó en una disminución del peso corporal en los machos y crías hembras sólo a dosis tóxicas para la madre (exposiciones 1629 y 53 veces la saxagliptina y su metabolito activo en el DMRH). No hay toxicidad funcional o de comportamiento se observó en las crías de ratas saxagliptina administrados en cualquier dosis. La saxagliptina atraviesa la placenta hacia el feto después de la dosificación en ratas embarazadas. Las madres lactantes La saxagliptina se secreta en la leche de ratas lactantes en aproximadamente una relación 1: 1 con concentraciones de fármaco en plasma. No se sabe si la saxagliptina se secreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra Onglyza a una mujer lactante. uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia de Onglyza en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. Además, no se han realizado estudios que caracterizan la farmacocinética de Onglyza en pacientes pediátricos. uso geriátrico En los seis, doble ciego, controlado ensayos clínicos de seguridad y eficacia de Onglyza, 634 (15,3%) de los 4148 pacientes asignados al azar fueron de 65 años, y 59 (1,4%) pacientes tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre los pacientes de 65 años y los pacientes más jóvenes. Si bien esta experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no se puede descartar. La saxagliptina y su metabolito activo se eliminan en parte por el riñón. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a padecer disfunción renal, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis en los ancianos según la función renal. [Ver Dosis y Administración (2.2) y Farmacología Clínica (12.3)]. La sobredosis En un ensayo clínico controlado, una vez al día, por vía oral administrada Onglyza en sujetos sanos en dosis de hasta 400 mg al día durante 2 semanas (80 veces la dosis humana máxima recomendada) no tuvo reacciones adversas clínicas relacionadas con la dosis y efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QTc o Ritmo cardíaco. En el caso de sobredosis, el tratamiento de soporte adecuado debe iniciarse lo dictado por los pacientes el estado clínico. La saxagliptina y su metabolito activo se eliminan por hemodiálisis (23% de la dosis de más de 4 horas). Descripción Onglyza La saxagliptina es un inhibidor oralmente activo de la enzima DPP-4. monohidrato saxagliptina se describe químicamente como (1 S, 3 S, 5 S) -2 - [(2 S) -2-amino-2- (3-hydroxytricyclo [3.3.1.1 3,7] dec-1-il) acetilo ] -2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carbonitrilo, monohidrato o (1 S, 3 S, 5 S) -2 - [(2 S) - 2 - Amino - 2 - (3 - hydroxyadamantan - 1 - il) acetil] - 2 - azabiciclo [3.1.0] hexano - 3 - carbonitrilo hidrato. La fórmula empírica es C 18 H 25 N 3 O 2 H 2 O y el peso molecular es 333,43. La fórmula estructural es: monohidrato saxagliptina es de color blanco a amarillo o luz de color marrón claro, no higroscópico, polvo cristalino. Es escasamente soluble en agua a 24C, ligeramente soluble en acetato de etilo, y soluble en metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetonitrilo, acetona, y polietilenglicol 400 (PEG 400). Cada comprimido recubierto con película de Onglyza para uso oral contiene o bien 2,79 mg de clorhidrato de saxagliptina (anhidro) equivalente a 2,5 mg de saxagliptina o 5,58 mg de clorhidrato de saxagliptina (anhidro) equivalente a 5 mg de saxagliptina y los siguientes ingredientes inactivos: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. Además, el recubrimiento de película contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol polivinílico, polietilenglicol, dióxido de titanio, talco, y óxidos de hierro. Onglyza - Farmacología Clínica Mecanismo de acción Aumento de las concentraciones de las hormonas incretinas, tales como péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) se liberan en el torrente sanguíneo desde el intestino delgado en respuesta a las comidas. Estas hormonas causan la liberación de insulina de las células beta pancreáticas de una manera dependiente de la glucosa, pero se inactivan por la enzima DPP-4 en cuestión de minutos. GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa del páncreas, reduciendo la producción de glucosa hepática. En pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones de GLP-1 se reducen, pero la respuesta de la insulina a GLP-1 se conserva. La saxagliptina es un inhibidor de la DPP-4 competitiva que retrasa la inactivación de las hormonas incretinas, lo que aumenta sus concentraciones sanguíneas y reducir la glucosa en ayunas y postprandial de una manera dependiente de la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. farmacodinámica En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la administración de Onglyza inhibe la actividad de la enzima DPP-4 durante un periodo de 24 horas. Después de una carga oral de glucosa o una comida, esta inhibición DPP-4 dio como resultado un incremento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de GLP-1 y GIP activo, la disminución de las concentraciones de glucagón, y el aumento de la secreción de insulina dependiente de la glucosa a partir de células beta pancreáticas. El aumento de la insulina y la disminución de glucagón se asociaron con concentraciones más bajas de glucosa en ayunas y la reducción de la excursión de glucosa después de una carga oral de glucosa o una comida. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 4 vías de cruce, el estudio de comparación activo usando moxifloxacino en 40 sujetos sanos, Onglyza no se asoció con una prolongación clínicamente significativa del intervalo o la frecuencia cardíaca QTc a dosis diarias de hasta 40 mg ( 8 veces la MRHD). farmacocinética La farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo, saxagliptina 5-hidroxi fueron similares en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Los valores de AUC de la saxagliptina y C máx y su metabolito activo aumentaron de forma proporcional en el rango de dosis de 2,5 a 400 mg. Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, la media en plasma los valores de AUC de la saxagliptina y su metabolito activo fueron de 78 ngh / ml, respectivamente. Los valores máximos de plasma C correspondientes fueron 24 ng / ml y 47 ng / ml, respectivamente. La variabilidad media (% CV) de AUC y Cmax para ambas saxagliptina y su metabolito activo fue de menos de 25%. Ninguna acumulación apreciable ni de saxagliptina o de su metabolito activo se observó con la administración repetida una vez al día, en cualquier nivel de dosis. Sin dosis y del tiempo la dependencia se observaron en la liquidación de la saxagliptina y su metabolito activo más de 14 días de dosificación una vez al día con dosis de saxagliptina entre 2,5 y 400 mg. La mediana del tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) después de la dosis de 5 mg una vez al día fue de 2 horas para saxagliptina y 4 horas para su metabolito activo. La administración con una comida alta en grasa resultó en un aumento de la T max de saxagliptina por aproximadamente 20 minutos, en comparación con condiciones de ayuno. Hubo un aumento del 27% en el AUC de la saxagliptina cuando se administra con una comida en comparación con condiciones de ayuno. Onglyza puede administrarse con o sin comida. unión de la proteína in vitro de la saxagliptina y su metabolito activo en el suero humano es despreciable. Por lo tanto, no se esperan cambios en los niveles de proteína en la sangre en varios estados de enfermedad (por ejemplo, insuficiencia renal o hepática) para alterar la disposición de saxagliptina. El metabolismo de saxagliptina es mediado principalmente por el citocromo P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). El principal metabolito de la saxagliptina es también un inhibidor de la DPP-4, que es la mitad de potente que la saxagliptina. Por lo tanto, fuertes del CYP3A4 / 5 inhibidores e inductores alterarán la farmacocinética de la saxagliptina y su metabolito activo [véase Interacciones farmacológicas (7.1)]. La saxagliptina se elimina por las rutas renales y hepáticas. Después de una dosis única de 50 mg de 14 C-saxagliptina, 24%, 36% y 75% de la dosis se excretó en la orina como saxagliptina, su metabolito activo, y la radiactividad total, respectivamente. El aclaramiento renal medio de saxagliptina ( 230 ml / min) fue mayor que la tasa de filtración glomerular estimada media ( 120 ml / min), lo que sugiere cierta excreción renal activa. Un total de 22% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces que representan la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y / o el fármaco no absorbido desde el tracto gastrointestinal. Después de una dosis oral única de Onglyza 5 mg a sujetos sanos, la media plasmática terminal de vida media (t 1/2) de la saxagliptina y su metabolito activo fue de 2,5 y 3,1 horas, respectivamente. Insuficiencia renal Una de dosis única, estudio abierto se llevó a cabo para evaluar la farmacocinética de saxagliptina (dosis de 10 mg) en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal crónica (N = 8 por grupo) en comparación con sujetos con función renal normal. La dosis de 10 mg no es una dosificación aprobado. El estudio incluyó a pacientes con insuficiencia renal clasificada según el aclaramiento de creatinina como leve (30 ml / min), así como los pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis. El aclaramiento de creatinina se estimó a partir de la creatinina sérica en base a la fórmula de Cockcroft-Gault: El grado de insuficiencia renal no afectó a la Cmax de saxagliptina o de su metabolito activo. En sujetos con insuficiencia renal leve, los valores de AUC de la saxagliptina y su metabolito activo fueron 20% y 70% mayores, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. Debido a los aumentos de esta magnitud no se consideraron clínicamente relevantes, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En sujetos con insuficiencia renal moderada o grave, los valores de AUC de la saxagliptina y su metabolito activo fueron hasta 2.1- y 4.5 veces mayores, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. Para producir concentraciones plasmáticas de saxagliptina y su metabolito activo similares a las de los pacientes con función renal normal, la dosis recomendada es de 2,5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, así como en pacientes con hemodiálisis enfermedad renal en etapa terminal que requiere . La saxagliptina se elimina por hemodiálisis. Insuficiencia hepática En sujetos con insuficiencia hepática (clases Child-Pugh A, B, y C), la media de Cmax y AUC de la saxagliptina fueron hasta un 8% y un 77% mayores, respectivamente, en comparación con los controles sanos tras la administración de una dosis única de 10 mg de saxagliptina. La dosis de 10 mg no es una dosificación aprobado. El correspondiente Cmax y el AUC del metabolito activo fueron hasta un 59% y un 33% menores, respectivamente, en comparación con los controles sanos. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativa. No es necesario ajustar la dosis se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática. Índice de masa corporal No se recomienda ningún ajuste de la dosis basado en el índice de masa corporal (IMC), que no fue identificado como una covariable significativa en el aclaramiento aparente de saxagliptina o de su metabolito activo en el análisis farmacocinético de la población. Género se recomienda ajustar la dosis según el sexo. No hubo diferencias observadas en la farmacocinética de saxagliptina entre machos y hembras. En comparación con los hombres, las mujeres tenían valores de exposición de aproximadamente 25% más altos para el metabolito activo que los hombres, pero esta diferencia es poco probable que sea de relevancia clínica. El género no se identificó como una covariable significativa en el aclaramiento aparente de saxagliptina y su metabolito activo en el análisis farmacocinético de la población. geriátrica No se recomienda ajustar la dosis en función de la edad por sí sola. Los sujetos de edad (65-80 años) tenían un 23% y un 59% mayor media geométrica C los valores medios de AUC geométricas máximo y, respectivamente, para saxagliptina que los sujetos jóvenes (18-40 años). Las diferencias en la farmacocinética del metabolito activo entre personas mayores y jóvenes en general, reflejan las diferencias observadas en la farmacocinética de saxagliptina. La diferencia entre la farmacocinética de saxagliptina y el metabolito activo en sujetos jóvenes y ancianos es probable debido a múltiples factores, incluyendo la disminución de la función renal y la capacidad metabólica con la edad. La edad no se identificó como una covariable significativa en el aclaramiento aparente de saxagliptina y su metabolito activo en el análisis farmacocinético de la población. Raza y etnia No se recomienda ningún ajuste de la dosificación basada en la raza. El análisis farmacocinético de la población comparado la farmacocinética de la saxagliptina y su metabolito activo en 309 sujetos de raza caucásica con 105 sujetos de raza no caucásica (consistente en seis grupos raciales). No se detectaron diferencias significativas en la farmacocinética de la saxagliptina y su metabolito activo entre estas dos poblaciones. Evaluación in vitro de las interacciones medicamentosas El metabolismo de saxagliptina es mediado principalmente por CYP3A4 / 5. En estudios in vitro, la saxagliptina y su metabolito activo no inhiben el CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 o, o inducir CYP1A2, 2B6, 2C9, 3A4 o. Por lo tanto, no se espera que la saxagliptina para alterar el aclaramiento metabólico de fármacos coadministrados que son metabolizados por estas enzimas. La saxagliptina es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), pero no es un inhibidor significativo o inductor de la P-gp. En la Evaluación in vivo de Interacción con otros medicamentos Tabla 3: Efecto de la co-administrados los medicamentos en el sistémicas Las exposiciones de saxagliptina y su metabolito activo, saxagliptina 5-hidroxi La dosificación de la droga Coadministrado * ND = no determinado; QD = una vez al día; cada 6 h = cada 6 horas; cada 12 horas = cada 12 horas; BID = dos veces al día; LA = acción prolongada Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad La saxagliptina no indujo tumores en cualquiera de los ratones (50, 250, y 600 mg / kg) o ratas (25, 75, 150, y 300 mg / kg) a las dosis más altas evaluado. Las dosis más altas evaluadas en ratones fueron equivalentes a aproximadamente 870 (varones) y 1165 (hembras) veces la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada de 5 mg / día. En ratas, la exposición había aproximadamente 355 (varones) y 2217 (hembras) veces la MRHD. La saxagliptina no fue mutagénico o clastogénico con o sin activación metabólica en una de Ames in vitro ensayo bacteriano, un ensayo in vitro de citogenética en linfocitos humanos primarios, un ensayo de micronúcleos oral en vivo en ratas, un estudio de reparación in vivo por vía oral ADN en ratas, y un oral en vivo / in vitro estudio citogenética en linfocitos de sangre periférica de rata. El metabolito activo no fue mutagénico en un ensayo in vitro de Ames. Deterioro de la fertilidad En un estudio de fertilidad en ratas, los machos fueron tratados con dosis sonda oral durante 2 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento, y hasta la terminación programada (aproximadamente 4 semanas en total) y las hembras fueron tratados con dosis sonda oral durante 2 semanas antes del apareamiento y durante la gestación el día 7. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad a exposiciones de aproximadamente 603 (varones) y 776 (mujeres) veces la MRHD. Las dosis más altas que provocaban toxicidad materna también aumentó resorción fetal (aproximadamente 2069 y 6138 veces el MRHD). No se observaron efectos adicionales sobre el ciclo estral, la fertilidad, la ovulación y la implantación en aproximadamente 6138 veces la dosis humana máxima recomendada. Toxicología y / o farmacología animal de La saxagliptina produjo cambios adversos en la piel de las extremidades de macacos cangrejeros (costras y / o ulceración de la cola, dedos, escroto, y / o la nariz). Las lesiones cutáneas fueron reversibles en 20 veces la MRHD pero en algunos casos son irreversibles y necrotizante en las exposiciones más altas. cambios en la piel adversas no se observaron a exposiciones similares a (1 a 3 veces) la DMRH de 5 mg. correlaciones clínicas en las lesiones cutáneas en monos no se han observado en los ensayos clínicos en humanos con saxagliptina. Estudios clínicos Onglyza se ha estudiado como monoterapia y en combinación con metformina, glibenclamida, y las tiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona) terapia. Un total de 4148 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron asignados al azar en seis, doble ciego, ensayos clínicos controlados realizados para evaluar la seguridad y eficacia de Onglyza glucémico. Un total de 3021 pacientes en estos ensayos fueron tratados con Onglyza. En estos ensayos, la edad media fue de 54 años, y el 71% de los pacientes eran de raza blanca, el 16% eran asiáticos, 4% eran negro, y el 9% de otros grupos raciales. Un 423 pacientes adicionales, incluyendo 315 que recibieron Onglyza, participaron en un estudio controlado con placebo, de rango de dosis de 6 a 12 semanas de duración. En estos seis ensayos doble ciego, se evaluó Onglyza a dosis de 2,5 mg y 5 mg una vez al día. Tres de estos ensayos también evaluaron una dosis de saxagliptina de 10 mg al día. La dosis diaria de 10 mg de saxagliptina no proporcionó mayor eficacia que la dosis diaria de 5 mg. La dosis de 10 mg no es una dosificación aprobado. El tratamiento con Onglyza 5 mg y 2,5 mg de dosis producidas clínicamente relevante y mejoras estadísticamente significativas en la hemoglobina A1c (HbA1c), la glucemia en ayunas (FPG), y 2 horas de glucosa posprandial (PPG) después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa normal (SOG), en comparación con el control. Las reducciones en A1C se observaron en los subgrupos incluyendo el género, la edad, la raza y el IMC basal. Onglyza no se asoció con cambios significativos de referencia en el peso corporal o suero en ayunas lípidos en comparación con el placebo. Onglyza también se ha evaluado en cuatro ensayos adicionales en pacientes con diabetes tipo 2: un ensayo controlado comparando tratamiento adicional con Onglyza a la glipizida en 858 pacientes no controlados adecuadamente con metformina sola, un ensayo que compara Onglyza con placebo en 455 pacientes controlados inadecuadamente sólo insulina o la insulina en combinación con metformina, un ensayo que compara Onglyza con placebo en 257 pacientes controlados inadecuadamente con metformina más una sulfonilurea, y un ensayo que compara Onglyza con placebo en 170 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada o grave o enfermedad renal terminal . monoterapia Un total de 766 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con dieta y ejercicio (A1C 10%) participaron en dos de 24 semanas, doble ciego, controlados con placebo que evaluaron la eficacia y seguridad de la monoterapia con Onglyza. En el primer ensayo, siguiendo una dieta de 2 semanas a simple ciego, el ejercicio y plomo en el periodo de placebo, 401 pacientes fueron asignados al azar a 2,5 mg, 5 mg, o 10 mg de Onglyza o placebo. La dosis de 10 mg no es una dosificación aprobado. Los pacientes que no cumplieron las metas específicas de glucemia durante el estudio fueron tratados con terapia de rescate con metformina, añadida a placebo o Onglyza. La eficacia se evaluó en la última medición antes de rescatar a la terapia para los pacientes que necesitan rescate. No se permitió el ajuste de dosis de Onglyza. El tratamiento con Onglyza 2,5 mg y 5 mg diarios mejoras significativas previstas en A1C, FPG y PPG en comparación con el placebo (Tabla 5). El porcentaje de pacientes que suspendieron por falta de control glucémico o que fueron rescatados por cumplir con los criterios glucémicos previamente especificados fue del 16% en el grupo de tratamiento con 2,5 mg de Onglyza, 20% en el grupo de tratamiento con Onglyza 5 mg, y 26% en el grupo placebo. Tabla 5: Parámetros glucémicos en la semana 24 en un estudio controlado con placebo de Onglyza monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 * Onglyza 2,5 mg N = 102 Onglyza 5 mg N = 106 Un segundo ensayo de monoterapia de 24 semanas se realizó para evaluar una amplia gama de regímenes de dosificación para Onglyza. pacientes sin tratamiento previo con diabetes inadecuadamente controlados (A1C el número de pacientes asignados al azar al grupo de tratamiento osciló entre 71 y 74 años. El tratamiento con Onglyza 5 mg cada mañana o 5 mg cada noche proporcionado mejoras significativas en A1C versus placebo (media reducciones corregidos para placebo de 0,4%). Terapia de combinación Add-On Terapia de combinación con metformina Un total de 743 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este estudio de 24 semanas, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de Onglyza en combinación con metformina en pacientes con un control glucémico inadecuado (A1C 10%) de metformina sola. Para calificar para la inscripción, los pacientes tenían que estar en una dosis estable de metformina (1500-2550 mg al día) durante al menos 8 semanas. La dosis de 10 mg no es una dosificación aprobado. La dosis de 10 mg no es una dosificación aprobado. Importancia no probado. Insuficiencia renal Información para asesorar al paciente Ver etiqueta para el paciente aprobada por la FDA (Guía del medicamento). Antes de iniciar Onglyza, los pacientes deben ser interrogados sobre otros factores de riesgo para la pancreatitis, tales como antecedentes de pancreatitis, el alcoholismo, los cálculos biliares, o hipertrigliceridemia. Los pacientes también deben ser informados de que un fuerte dolor abdominal persistente, a veces se irradia a la parte posterior, que puede o no estar acompañada de vómitos, es el síntoma característico de la pancreatitis aguda. Si los síntomas de estas reacciones alérgicas (como sarpullido, descamación de la piel o descamación, urticaria, inflamación de la piel, o hinchazón de la cara, labios, lengua y garganta que puede causar dificultad para respirar o tragar) se producen, los pacientes deben dejar de tomar Onglyza y acudir al médico sin demora.