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REVATIO (citrato de sildenafil) Tablets DESCRIPCIÓN REVATIO para la disfunción eréctil masculina. El citrato de sildenafil se designa químicamente como 1 - [[3- (6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-5-il) -4 etoxifenil] sulfonil] -4-metilpiperazina citrato y tiene la siguiente fórmula estructural: El citrato de sildenafil es un polvo cristalino blanco a blanquecino con una solubilidad de 3,5 mg / ml en agua y un peso molecular de 666,7. REVATIO (citrato de sildenafil) se formula como comprimidos blancos, redondos recubiertos con película equivalentes a 20 mg de sildenafilo para administración oral. Además del ingrediente activo, citrato de sildenafilo, cada comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio, lactosa monohidrato, y triacetina. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción Sildenafil es un inhibidor de cGMP fosfodiesterasa específica de tipo 5 (PDE5) en el músculo liso de la vasculatura pulmonar, donde la PDE5 es responsable de la degradación del GMPc. Sildenafil, por lo tanto, aumenta la cGMP dentro de las células del músculo liso vascular pulmonar que resulta en la relajación. En los pacientes con hipertensión pulmonar, esto puede conducir a la vasodilatación del lecho vascular pulmonar y, en menor grado, la vasodilatación en la circulación sistémica. Estudios in vitro han demostrado que el sildenafilo es selectivo para la PDE5. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas (de 10 veces para PDE6, 700 veces para PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 PDE10, y PDE11). La selectividad de aproximadamente 4000 veces para PDE5 frente a PDE3 es importante porque PDE3 está implicado en el control de la contractilidad cardíaca. El sildenafilo es sólo aproximadamente 10 veces más potente para la PDE5 en comparación con PDE6, una enzima encontrada en la retina y participa en la vía fototransducción de la retina. Esta menor selectividad se cree que es la base de las anomalías relacionadas con la visión en color observada con dosis más altas o niveles en plasma (véase Farmacodinámica). Además de músculo liso vascular pulmonar y el cuerpo cavernoso, PDE5 también se encuentra en otros tejidos, incluyendo el músculo liso vascular y visceral y en las plaquetas. La inhibición de la PDE5 en estos tejidos por sildenafil puede ser la base para la mejora de plaquetas actividad anti-agregante de óxido nítrico observado in vitro. y la dilatación arterial-venosa periférica leve en vivo. Farmacocinética y Metabolismo Absorción y Distribución REVATIO se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 40%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 30 a 120 minutos (mediana 60 minutos) de la dosificación oral en estado de ayuno. Cuando REVATIO se toma con una comida rica en grasas, la tasa de absorción se reduce, con un retraso medio en Tmax de 60 minutos y una reducción media en la Cmax del 29%. El volumen medio en estado estacionario de la distribución (Vss) para sildenafilo es de 105 l, indicando una distribución tisular del fármaco. Sildenafil y su principal metabolito circulante N-desmetil son unido a proteínas plasmáticas tanto aproximadamente el 96%. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totales de medicamentos. Metabolismo y excreción Sildenafil se elimina fundamentalmente por el CYP3A4 (principalmente) y el citocromo P450 2C9 (CYP2C9, en menor medida) isoenzimas microsomales hepáticas. Los metabolito principal circulante resulta de N-desmetilación del sildenafil, y es, en sí, metabolizan más. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasas similar a sildenafilo y una potencia in vitro para la PDE5 es de aproximadamente 50% del fármaco original. En voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas de este metabolito son aproximadamente 40% de las observadas para sildenafil, de modo que representa el metabolito por alrededor de 20% de los efectos farmacológicos de sildenafilo. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, sin embargo, la relación del metabolito a sildenafilo es mayor. Tanto el sildenafil y el metabolito activo tienen vidas medias terminales de aproximadamente 4 horas. El uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por ejemplo, ritonavir, ketoconazol, itraconazol), así como el inhibidor de CYP no específica, cimetidina, se asocia con aumento de los niveles plasmáticos de sildenafilo (ver Dosis y Administración y PRECAUCIONES / Interacciones con otros medicamentos). Después de la administración oral o intravenosa, el sildenafilo se excreta en forma de metabolitos predominantemente en las heces (aproximadamente 80% de la dosis oral administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis oral administrada). Farmacocinética en poblaciones especiales Geriatría voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más) tenían una reducción del aclaramiento de sildenafilo, con concentraciones plasmáticas libres aproximadamente un 40% mayores que las observadas en voluntarios sanos más jóvenes (18-45 años). Insuficiencia renal En voluntarios con insuficiencia renal leve (CLcr = 50-80 ml / min) y moderada (CLcr = 30-49 ml / min) la insuficiencia renal, la farmacocinética de una dosis oral única de sildenafilo (50 mg) no se vio alterada. En voluntarios con severa (CLcr 30 ml / min) por deterioro renal, el aclaramiento de sildenafilo se redujo, lo que resulta en aproximadamente duplicación de AUC y Cmax en comparación con los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Insuficiencia hepática En voluntarios con cirrosis hepática (Child-Pugh clase A y B), el aclaramiento de sildenafilo se redujo, lo que resulta en un incremento del AUC (84%) y la Cmáx (47%) en comparación con los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) no se han estudiado. farmacocinética de la población Edad, sexo, raza y función renal y hepática se incluyeron como factores evaluados en el modelo farmacocinético de la población para evaluar la farmacocinética de sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. El conjunto de datos disponibles para la evaluación farmacocinética poblacional contenían una amplia gama de datos demográficos y los parámetros de laboratorio asociados con la función hepática y renal. Ninguno de estos factores tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de sildenafilo en pacientes con hipertensión pulmonar. En los pacientes con hipertensión pulmonar, las concentraciones medias en estado estacionario eran 20 a 50% superior en comparación con los de voluntarios sanos. También hubo una duplicación de los niveles C min en comparación con voluntarios sanos. Ambos hallazgos sugieren una menor eliminación y / o una mayor biodisponibilidad oral de sildenafilo en pacientes con hipertensión pulmonar en comparación con voluntarios sanos. farmacodinámica Efectos de REVATIO sobre la presión sanguínea Las dosis orales de sildenafilo (100 mg) administrado a voluntarios sanos producen disminuciones en la presión arterial en posición supina (disminución máxima de la presión sistólica / diastólica de 8,4 / 5,5 mmHg media). La disminución de la presión arterial fue más notable de aproximadamente 1-2 horas después de la dosificación, y no fue diferente del placebo a las 8 horas. efectos similares sobre la presión arterial se observaron con 25 mg, 50 mg y 100 mg de dosis de sildenafil, por lo tanto, los efectos no están relacionados con la dosis o los niveles plasmáticos dentro de este intervalo de dosificación. efectos más grandes se registraron en los pacientes que recibieron nitratos concomitantes (véase Contraindicaciones). Las dosis orales de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjeron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG. Tras la administración crónica de 80 mg t. i.d. a los pacientes con hipertensión arterial pulmonar, se reportaron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG. Tras la administración crónica de 80 mg t. i.d. sildenafilo a voluntarios sanos, el mayor cambio medio desde el inicio de la presión sistólica en posición supina y la presión arterial diastólica en posición supina fue una disminución de 9,0 mmHg y 8,4 mmHg, respectivamente. Tras la administración crónica de 80 mg t. i.d. sildenafilo a pacientes con hipertensión sistémica, el cambio medio desde el inicio de las presiones arteriales sistólica y diastólica se observó una disminución de 9,4 mmHg y 9,1 mmHg, respectivamente. Tras la administración crónica de 80 mg t. i.d. sildenafilo a pacientes con hipertensión arterial pulmonar, reducciones menores que por encima de las presiones arteriales sistólica y diastólica se observaron (una disminución tanto de 2 mmHg). Efectos de REVATIO de Visión A dosis orales únicas de 100 mg y 200 mg, deterioro relacionado con la dosis transitoria de la discriminación de los colores (azul / verde) se detectó mediante la prueba de 100-hue Farnsworth-Munsell, con efectos pico cerca de la época de los niveles plasmáticos máximos. Este hallazgo es consistente con la inhibición de la PDE6, que está implicado en la fototransducción en la retina. Una evaluación de la función visual en dosis de hasta 200 mg no revelaron efectos de REVATIO sobre la agudeza visual, la presión intraocular, o pupilometría. Estudios clínicos A, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo se realizó en 277 pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP, definida como una presión arterial pulmonar media de ≥ 25 mmHg en reposo con una presión de enclavamiento capilar pulmonar 0,2 tampoco fueron estudiados. Los pacientes se aleatorizaron para recibir placebo (n = 70) o REVATIO 20 mg (n = 69), 40 mg (n = 67) o 80 mg (n = 71) t. i.d. durante un período de 12 semanas. Tenían ya sea hipertensión pulmonar primaria (63%), HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo (30%), o HPA tras reparación quirúrgica de las lesiones cardíacas congénitas de izquierda a derecha (7%). La población del estudio consistió en 25% hombres y 75% mujeres, con una edad media de 49 años (rango: 18-81 años) y la línea de base de 6 minutos de prueba de paso de entre 100 y 450 metros. La variable principal de eficacia fue el cambio desde el inicio en la semana 12 en 6 minutos a la distancia recorrida por lo menos 4 horas después de la última dosis. Se observaron corregidos para placebo aumentos medios en la distancia a pie de 45-50 metros con todas las dosis de sildenafilo. Estos aumentos fueron muy significativamente diferente del placebo, pero los grupos de dosis no fueron diferentes el uno del otro (Figura 1). La mejoría en la distancia a pie era evidente después de 4 semanas de tratamiento y se mantuvo en la semana 8 y 12 semanas. Figura 1: cambio del valor inicial en 6 minutos a pie Distancia (metros): Media (95% intervalo de confianza) subpoblaciones definidas previamente en el estudio pivotal también fueron evaluados para su eficacia, incluidas las diferencias de los pacientes en la distancia recorrida en la línea de base, la etiología de la enfermedad, la clase funcional, el género, la edad, y los parámetros hemodinámicos secundarios (Figura 2). Figura 2: Cambio Placebo ha corregido desde el inicio en 6 minutos a pie Distancia (metros) por subpoblación de estudio: Media (95% intervalo de confianza) Clave: HAP = hipertensión arterial pulmonar; CTD = enfermedad del tejido conectivo; PH, hipertensión pulmonar; PAP = presión arterial pulmonar; IRVP = índice de resistencia vascular pulmonar; TID = tres veces al día. Los pacientes en todas las dosis REVATIO alcanzaron una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial pulmonar media (PAPm) en comparación con los tratados con placebo. Las dosis de 20 mg, 40 mg, y 80 mg t. i.d. producido una disminución corregido por placebo en PmAP de -2.7 mm Hg, -3.0 mm Hg, y -5.1 mm Hg, respectivamente. No hubo evidencia de una diferencia en el efecto entre sildenafil 20 mg t. i.d. y se ensayaron las dosis más altas. Los datos de otros parámetros hemodinámicos se pueden encontrar en la Tabla 1. La relación entre estos efectos y mejoras en 6 minutos a pie la distancia es desconocido. Tabla 1. Cambios desde el inicio hasta la semana 12 en los parámetros hemodinámicos en Sildenafil 20 mg t. i.d. Dosis PARÁMETROS [media (IC del 95%)] Sildenafil 20 mg t. i.d. (N = 65) * 259 de los 277 pacientes tratados entraron en un largo plazo, estudio de extensión incontrolada. Al final de 1 año, el 94% de estos pacientes seguían con vida. Además, la distancia recorrida y el estado de la clase funcional parecían ser estables en pacientes que toman sildenafil. Sin un grupo de control, estos datos deben interpretarse con cautela. INDICACIONES Y USO REVATIO está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (Grupo I de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio. La eficacia de Revatio no se ha evaluado en pacientes actualmente en tratamiento con bosentán. CONTRAINDICACIONES De acuerdo con sus conocidos efectos sobre la vía óxido nítrico / GMPc (ver Farmacología clínica), sildenafilo ha demostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos, y su administración a pacientes que usan nitratos orgánicos, de manera regular y / o de forma intermitente, en cualquier forma por lo tanto, está contraindicado. REVATIO está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la tableta. ADVERTENCIAS La administración concomitante de ritonavir, inhibidor de la proteasa (un inhibidor muy potente del CYP3A4) aumenta sustancialmente las concentraciones séricas de sildenafilo, por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta con REVATIO (véase Interacciones medicamentosas y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). REVATIO tiene propiedades vasodilatadoras, lo que resulta en una disminución leve y transitoria de la presión arterial (ver Precauciones). Antes de prescribir REVATIO, los médicos deben considerar cuidadosamente si sus pacientes con ciertas afecciones subyacentes podrían verse afectados adversamente por tales efectos vasodilatadores, por ejemplo pacientes con hipotensión en reposo (PA 90/50), o con depleción de volumen, obstrucción grave de salida del ventrículo izquierdo, o disfunción autonómica. Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EPVO). Dado que no existen datos clínicos sobre la administración de REVATIO a pacientes con enfermedad veno-oclusiva, no se recomienda la administración de REVATIO a este tipo de pacientes. Si aparecen signos de edema pulmonar cuando se administra sildenafilo, la posibilidad de EPVO asociado debe ser considerado. No se controla sin datos clínicos sobre la seguridad o eficacia de REVATIO en los siguientes grupos; Si así lo exige, esto debe hacerse con precaución: Los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, o potencialmente mortales de arritmia en los últimos 6 meses; Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias que causan la angina inestable; Los pacientes con hipertensión (presión arterial Los pacientes con retinitis pigmentosa (una minoría de estos pacientes tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina). Los pacientes actualmente en tratamiento con bosentán. PRECAUCIONES General Antes de prescribir REVATIO, es importante tener en cuenta lo siguiente: Se recomienda precaución cuando la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) se co-administran con bloqueadores alfa. inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, y agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos son vasodilatadores con efectos disminuyen la presión arterial. Cuando los vasodilatadores se utilizan en combinación, un efecto aditivo sobre la presión arterial puede anticiparse. En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de fármacos puede disminuir la presión arterial de manera significativa, lo que lleva a la hipotensión sintomática. En los estudios de interacción de sildenafilo con alfa-bloqueantes (ver Interacciones con otros medicamentos), se reportaron casos de hipotensión sintomática consistente en mareos y aturdimiento. No se reportaron casos de síncope o desmayo durante estos estudios de interacción. Se debe considerar que el hecho de que la seguridad del uso combinado de inhibidores de la PDE5 y alfa-bloqueantes puede verse afectada por otras variables, como la reducción del volumen intravascular y el uso concomitante de fármacos antihipertensivos. REVATIO debe utilizarse con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes que tienen enfermedades, que pueden predisponer al priapismo (como la anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia) . En el caso de una erección que persiste por más de 4 horas, el paciente debe buscar ayuda médica inmediata. Si el priapismo (erecciones dolorosas de más de 6 horas de duración) no se trata inmediatamente, daño a los tejidos del pene y la pérdida permanente de la potencia pueden resultar. En los seres humanos, el sildenafil no tiene efecto sobre el tiempo de sangrado cuando se toma solo o con aspirina. Los estudios in vitro con plaquetas humanas indican que sildenafilo potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato de sodio (un donante de óxido nítrico). La combinación de heparina y sildenafilo tenía un efecto aditivo sobre el tiempo de sangrado en el conejo anestesiado, pero esta interacción no se ha estudiado en seres humanos. La incidencia de epistaxis fue mayor en los pacientes con HAP secundaria a CTD (sildenafil 13%, placebo 0%) que en los pacientes con HPP (sildenafilo 3%, 2% con placebo). La incidencia de epistaxis también fue mayor en los pacientes tratados con sildenafilo con antagonistas de la vitamina K por vía oral concomitante (9% frente al 2% en los no tratados con antagonistas de vitamina K concomitante). La seguridad de REVATIO es desconocida en pacientes con trastornos de sangrado y los pacientes con úlcera péptica activa. Información para los pacientes Los médicos deben hablar con los pacientes la contraindicación de REVATIO con el uso regular y / o intermitente de nitratos orgánicos. Sildenafil también se comercializa como Viagra para la disfunción eréctil masculina. Los médicos deben aconsejar a los pacientes a buscar atención médica inmediata en caso de una pérdida repentina de la visión en uno o ambos ojos mientras está tomando inhibidores de la PDE5, incluyendo REVATIO. Tal evento puede ser una señal de no arterítica neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA-NA), una de las causas de la disminución de la visión, incluyendo la pérdida permanente de la visión, que ha sido notificado en raras ocasiones después de la comercialización en asociación temporal con el uso de inhibidores de la PDE5 cuando se usa en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de inhibidores de PDE5 o con otros factores. Los médicos también deben hablar con los pacientes el aumento del riesgo de NOIA-NA en los individuos que ya han experimentado NOINA en un ojo, incluyendo si estas personas podrían verse afectadas negativamente por el uso de vasodilatadores, como los inhibidores de la PDE5 (ver Reacciones adversas). Los médicos deben aconsejar a los pacientes a buscar atención médica inmediata en caso de disminución o pérdida repentina de la audición mientras está tomando inhibidores de la PDE5, incluyendo REVATIO. Estos eventos, que puede ir acompañada de tinnitus y mareos, se han reportado en asociación temporal con la ingesta de inhibidores de la PDE5, incluyendo REVATIO. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de inhibidores de la PDE5 o con otros factores (ver Reacciones adversas. Ensayos Clínicos y Experiencia post-comercialización). Interacciones con la drogas En los pacientes con HAP, el uso concomitante de antagonistas de la vitamina K y el sildenafil resultó en una mayor incidencia de casos de sangrado (principalmente epistaxis) versus placebo. Efectos de otros fármacos sobre REVATIO Estudios in vitro: El metabolismo de sildenafilo está mediado predominantemente por el CYP3A4 (principalmente) y CYP2C9 (en menor medida) isoformas del citocromo P450. Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafilo y los inductores de estas isoenzimas pueden aumentar el aclaramiento de sildenafilo. En estudios in vivo: El análisis farmacocinético de los datos de ensayos clínicos, mostró una reducción del aclaramiento de sildenafilo y / o un aumento de la biodisponibilidad oral cuando se administra conjuntamente con sustratos del CYP3A4 y la combinación de sustratos CYP3A4 y betabloqueantes. Estos fueron los únicos factores que tienen un impacto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de sildenafilo. Los datos de población de pacientes en los ensayos clínicos indicaron una reducción del aclaramiento de sildenafilo cuando se administró concomitantemente con inhibidores de CYP3A4. exposición Sildenafil sin medicación concomitante se demuestra que es 5 veces superior a una dosis de 80 mg t. i.d. en comparación con su exposición a una dosis de 20 mg t. i.d. Este intervalo de concentración cubre el mismo aumento de la exposición a sildenafilo observada en estudios de interacción de fármacos específicamente diseñados con inhibidores de CYP3A4 (a excepción de los inhibidores potentes tales como ketoconazol, itraconazol, ritonavir y). La cimetidina (800 mg), un inhibidor no específico del CYP, causó un aumento del 56% en la concentración plasmática de sildenafilo cuando se coadministra con sildenafilo (50 mg) a voluntarios sanos. Cuando una dosis única de 100 mg de sildenafil fue co-administrado con la eritromicina, un inhibidor de CYP3A4, en estado de equilibrio (500 mg dos veces al día [b. i.d.] durante 5 días), hubo un aumento de 182% en la exposición sistémica de sildenafilo (AUC). En un estudio realizado en voluntarios sanos, la administración conjunta de saquinavir, inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor del CYP3A4, en el estado de equilibrio (1200 mg tres veces al día), con sildenafilo (100 mg en dosis única) resultó en un aumento del 140% en la Cmax de sildenafilo y una aumento del 210% en el AUC de sildenafilo. inhibidores de CYP3A4 más fuertes tendrán aún mayores efectos sobre los niveles plasmáticos de sildenafilo (ver Dosis y vía de administración). En otro estudio en voluntarios sanos, la coadministración con ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor potente del CYP3A4, en el estado estacionario (500 mg bid) con sildenafilo (100 mg dosis única) resultó en un aumento del 300% (4 veces) en Cmax de sildenafilo y un aumento del 1000% (11 veces) en ABC plasmática de sildenafilo. A las 24 horas, los niveles plasmáticos de sildenafilo eran todavía de aproximadamente 200 ng / ml, en comparación con aproximadamente 5 ng / ml cuando se dosificó sildenafil solo. Esto es consistente con marcados efectos de ritonavir sobre una amplia gama de sustratos del citocromo P450 (ver ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Aunque la interacción entre otros inhibidores de la proteasa y REVATIO no se ha estudiado, se espera que su uso concomitante de aumentar los niveles de sildenafilo. En un estudio en voluntarios sanos de sexo masculino, la administración conjunta de sildenafilo en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) con el bosentan antagonista del receptor de endotelina (un inductor moderado de CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente del citocromo P450 2C19) en el estado estacionario (125 mg bid) como resultado una disminución del 63% de AUC de sildenafilo y una disminución de 55% en la Cmax de sildenafilo. La combinación de ambos fármacos no dio lugar a cambios clínicamente significativos en la presión arterial (en posición supina o de pie). Se espera que la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 para causar una mayor disminución de los niveles plasmáticos de sildenafilo. En estudios de interacción fármaco-fármaco, sildenafilo (25 mg, 50 mg o 100 mg) y la alfa-bloqueante doxazosina (4 mg u 8 mg) se administraron simultáneamente a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizados con un tratamiento con doxazosina. En estas poblaciones de estudio, reducciones medias adicionales de sistólica en posición supina y la presión arterial diastólica de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg y 8/4 mmHg, respectivamente, se observaron. Reducciones medias adicionales de la presión arterial de pie de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg y 4/5 mmHg, respectivamente, también fueron observados. Hubo informes poco frecuentes de los pacientes que experimentaron hipotensión postural sintomática. Estos informes incluyeron mareos y aturdimiento, pero no síncope (ver Precauciones: General). La administración concomitante de anticonceptivos orales (etinilestradiol 30 g) no afectó a la farmacocinética de sildenafilo. La administración concomitante de una dosis única de 100 mg de sildenafilo con 10 mg de atorvastatina no alteró la farmacocinética de sildenafilo o atorvastatina. Las dosis únicas de antiácidos (hidróxido de magnesio hidróxido / aluminio) no afectaron la biodisponibilidad de sildenafilo. Efectos de otros fármacos sobre REVATIO Estudios in vitro: El sildenafilo es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50 M). Estudios in vivo: Cuando sildenafilo 100 mg por vía oral se administró conjuntamente con amlodipino, 5 mg o 10 mg por vía oral, a los pacientes hipertensos, la reducción adicional de la presión arterial media en posición supina fue de 8 mmHg de presión sistólica y diastólica 7 mmHg. No se han observado interacciones significativas con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), ambos de los cuales son metabolizados por CYP2C9. Sildenafilo (50 mg) no potenció el aumento del tiempo de sangrado causado por la aspirina (150 mg). Sildenafilo (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con niveles de alcohol en la sangre máximas promedio de 0,08%. En sujetos sanos, la coadministración de 125 mg b. i.d. bosentan y 80 mg t. i.d. sildenafil resultó en una reducción del 63% en el AUC de sildenafilo y un aumento del 50% en el AUC de bosentan. En un estudio en voluntarios sanos, sildenafilo (100 mg) no afectó a la farmacocinética en estado estacionario de la inhibidores de la proteasa del VIH saquinavir y ritonavir, ambos de los cuales son sustratos del CYP3A4. Sildenafilo no tiene impacto en los niveles plasmáticos de los anticonceptivos orales (etinilestradiol 30 g). Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad El sildenafil no fue carcinogénico cuando se administró a ratas durante un máximo de 24 meses a 60 mg / kg / día, una dosis que produjo la exposición total sistémica (AUC) de sildenafilo no unido y su principal metabolito 33 y 37 veces, para las ratas machos y hembras, respectivamente, la exposición humana a la dosis recomendada en humanos (RHD) de 20 mg tres veces al día El sildenafil no fue carcinogénico cuando se administró a ratones machos y hembras para un máximo de 21 y 18 meses, respectivamente, a dosis de hasta un nivel de máxima tolerada de 10 mg / kg / día, una dosis equivalente a la enfermedad hemorrágica del conejo en mg / m2 . El sildenafil fue negativo en ensayos de células bacterianas in vitro y ovario de hámster chino para detectar mutagenicidad, y en linfocitos humanos in vitro y en ensayos de micronúcleos de ratón in vivo para detectar clastogenicidad. No hubo ninguna alteración de la fertilidad en ratas macho o hembra que recibieron hasta 60 mg de sildenafil / kg / día, una dosis que produce una exposición total sistémica (AUC) de sildenafilo no unido y su principal metabolito, de 19 y 38 veces para machos y hembras, respectivamente , la exposición humana a la enfermedad hemorrágica del conejo de 20 mg tres veces al día El embarazo Categoría B del embarazo No se observó ninguna evidencia de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas o conejos embarazadas, dosificados con 200 mg de sildenafil / kg / día durante la organogénesis, un nivel que sea, sobre una base de mg / m 2, 32 y 68 veces, respectivamente, el volante a la derecha de 20 mg tres veces al día En un estudio de pre-rata y el desarrollo postnatal, la dosis sin efecto adverso observado fue de 30 mg / kg / día (equivalente a 5 veces el volante a la derecha sobre una base de mg / m2). No hay estudios adecuados y bien controlados de sildenafilo en mujeres embarazadas. Las madres lactantes No se sabe si el citrato y / o metabolitos se excretan sildenafilo en la leche materna humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra a REVATIO mujeres lactantes. uso pediátrico Seguridad y eficacia de sildenafilo en pacientes con hipertensión pulmonar pediátrica No se ha establecido. uso geriátrico voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más) tenían una reducción del aclaramiento de sildenafilo, pero los estudios no incluyeron un número suficiente de sujetos para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no identificó diferencias en la respuesta entre los pacientes con hipertensión arterial pulmonar ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, reflejando la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. REACCIONES ADVERSAS Ensayos clínicos Los datos de seguridad se obtuvieron del estudio pivotal y un estudio de extensión abierto en 277 pacientes tratados con hipertensión arterial pulmonar. Dosis de hasta 80 mg t. i.d. fueron estudiados. La frecuencia global de interrupción del tratamiento en los pacientes tratados con REVATIO a la dosis recomendada de 20 mg t. i.d. fue baja (3%) y la misma como placebo (3%). En el ensayo pivotal controlado con placebo en la hipertensión arterial pulmonar, las reacciones adversas a los medicamentos que se reportaron al menos un 3% de los pacientes REVATIO tratados con la dosis recomendada (20 mg tres veces al día) y fueron más frecuentes en los pacientes REVATIO que los pacientes con placebo, se muestran en la Tabla 2. Los eventos adversos fueron generalmente transitorios y leves a moderados en la naturaleza. Tabla 2. Sildenafil eventos adversos en ≥3% de los pacientes y más frecuentes que con placebo Sildenafil 20 mg t. i.d. (N = 69) A dosis superiores a la recomendada de 20 mg t. i.d. hubo una mayor incidencia de algunos eventos adversos que incluyen sofocos, diarrea, mialgias y alteraciones visuales. Los trastornos visuales fueron identificados como leves y transitorios, y eran predominantemente de color tinte a la visión, sino también una mayor sensibilidad a la luz o visión borrosa. En el estudio fundamental, la incidencia de hemorragia retiniana en el sildenafil 20 mg t. i.d. recomendada dosis fue de 1,4% frente al 0% con placebo y para todas las dosis de sildenafilo estudiada fue del 1,9% frente al 0% con placebo. La incidencia de hemorragia ocular, tanto en la dosis recomendada y en todas las dosis estudiada fue 1,4% para sildenafil frente a 1,4% para el placebo. Los pacientes que experimentan estos eventos tenían factores de riesgo de hemorragia, incluyendo la terapia anticoagulante concurrente. Experiencia post-comercialización En la experiencia post-comercialización con citrato de sildenafil en dosis indicadas para la disfunción eréctil masculina, cardiovasculares graves, cerebrovascular y los eventos vasculares, incluyendo infarto de miocardio, muerte cardiaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión, hemorragia pulmonar y subaracnoidea y hemorragias intracerebrales se han reportado en asociación temporal con el uso del medicamento. La mayoría, pero no todos, de estos pacientes tenían factores de riesgo cardiovascular preexistente. Muchos de estos eventos fueron reportados tuvieron lugar durante o poco después de la actividad sexual, y unos pocos sucedieron poco después del uso de sildenafilo sin actividad sexual. Se informó Otros que se han producido horas a días después de su uso concurrente con la actividad sexual. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con citrato de sildenafil, con la actividad sexual, a la enfermedad cardiovascular subyacente del paciente, o a una combinación de estos u otros factores. Cuando se usa para tratar la disfunción masculina-eréctil, no arterítica neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA-NA), una de las causas de la disminución de la visión, incluyendo la pérdida permanente de la visión, se ha notificado en raras ocasiones después de la comercialización en asociación temporal con el uso de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5 ), incluyendo inhibidores de citrato de sildenafilo. La mayoría, pero no todos, de estos pacientes tenían factores de riesgo anatómicos o vasculares subyacentes para el desarrollo de NOINA, incluyendo pero no necesariamente limitado a: baja taza a la proporción de disco (), la edad de 50 años, diabetes, hipertensión, enfermedad de la arteria coronaria, hiperlipidemia y fumar . No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de inhibidores de la PDE5, a factores de riesgo vascular subyacente del paciente o defectos anatómicos, a una combinación de estos factores o con otros factores (ver Precauciones / Información para pacientes). Los casos de disminución o pérdida repentina de la audición se han reportado después de la comercialización en asociación temporal con el uso de inhibidores de la PDE5, incluyendo REVATIO. En algunos de los casos, se registraron condiciones médicas y otros factores que también pueden haber desempeñado un papel en los acontecimientos adversos otológicos. En muchos casos, la información de seguimiento médico era limitado. No es posible determinar si estos eventos reportados están relacionados directamente con el uso de REVATIO, a los factores de riesgo subyacentes del paciente por la pérdida, una combinación de estos factores de audición, o con otros factores (ver PRECAUCIONES, Información para pacientes). Otros eventos: La siguiente lista incluye otros eventos adversos que han sido identificadas durante el uso post-comercialización de REVATIO. La lista no incluye los eventos adversos que se reportan en ensayos clínicos y que se enumeran en esta sección a otra parte. Estos eventos han sido seleccionados para su inclusión, ya sea debido a su gravedad, frecuencia de presentación de informes, la falta de una clara relación de causalidad alternativa, o una combinación de estos factores. Debido a que estas reacciones fueron reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Nervioso: convulsiones, recurrencia de las crisis SOBREDOSIS En estudios con voluntarios sanos dosis únicas de hasta 800 mg, los eventos adversos fueron similares a los observados con dosis más bajas, pero las tasas se incrementaron. En casos de sobredosis, las medidas de apoyo estándares deben adoptarse según sea necesario. diálisis renal no se espera que acelere el aclaramiento como sildenafil se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y no se elimina por la orina. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN La dosis recomendada de REVATIO es de 20 mg tres veces al día (t. i.d.). Revatio comprimidos deben tomarse aproximadamente 4-6 horas de diferencia, con o sin alimentos. En el ensayo clínico no mayor eficacia se consigue con el uso de dosis más altas. El tratamiento con dosis superiores a 20 mg t. i.d. no se recomienda. Dosis menores de 20 mg t. i.d. no fueron probados. Si las dosis inferior a 20 mg t. i.d. son no se conoce eficaz. En general, la dosis para pacientes de edad avanzada debe ser cauteloso, reflejando la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos (ver Farmacología clínica) No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal grave, el aclaramiento de creatinina de 30 ml / min), o para pacientes con disfunción hepática (Child Pugh clase A y B). No se requieren ajustes de dosis para la coadministración de REVATIO con eritromicina o saquinavir. La coadministración de REVATIO con inductores del CYP3A4 (incluyendo bosentan, y los inductores más potentes como los barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina) pueden alterar los niveles en plasma de uno o ambos medicamentos. ajuste de la dosis puede ser necesario (ver Precauciones: Interacciones con otros medicamentos). La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) con REVATIO aumenta sustancialmente las concentraciones séricas de sildenafilo y por lo tanto no se recomienda (ver Precauciones: Interacciones de medicamentos). El sildenafilo ha demostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos y su administración en pacientes que usan donadores de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma, por lo tanto, está contraindicado. CÓMO SUMINISTRADO REVATIO (citrato de sildenafil) se suministra como blanco, comprimidos redondos recubiertos con película que contienen citrato de sildenafil equivalente a la cantidad nominalmente indicado de sildenafil como sigue: INFORMACIÓN DEL PACIENTE REVATIO (re-VAH-te-oh) (citrato de sildenafil) tablets Lea la información para el paciente que viene con REVATIO antes de empezar a tomarlo y cada vez que renueve su receta. Es posible que haya nueva información. Este folleto no reemplaza la consulta con su médico acerca de su condición o tratamiento médico. Si usted tiene alguna pregunta sobre REVATIO, pregunte a su médico o farmacéutico. ¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre REVATIO (citrato de sildenafil)? Nunca tome REVATIO con cualquier medicamento de nitrato. Su presión arterial podría caer rápidamente. Se podría caer a un nivel peligroso. medicamentos de nitrato incluyen: Con HAP, la presión de la sangre en los pulmones es demasiado alto. Su corazón tiene que trabajar duro para bombear la sangre a los pulmones. Ver si está embarazada o planea quedar embarazada. No se sabe si REVATIO podría dañar al feto. en período de lactancia. No se sabe si REVATIO pasa a la leche materna o si le puede hacer daño a su bebé. REVATIO y ciertos otros medicamentos pueden causar efectos secundarios si se toman juntos. Ver Conozca los medicamentos que toma. Si olvida una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde. presión arterial baja. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico.